Após muita pesquisa, conseguimos elaborar uma linha do tempo para a PTI. Nela, houve vários marcos importantes em relação às descobertas da própria doença.
Descobertas feitas há mais de 2 mil anos e que criaram uma linha de pesquisa que se desenvolveu pelos séculos.

 

Um dos primeiros registros que se tem conhecimento sobre os sintomas da PTI são da época da Grécia Antiga, do ano de 400 a.C., ou seja, há cerca de 2400 anos atrás.
Hipócrates, considerado o Pai da Medicina, teria descrito em seus estudos os sintomas de uma doença desconhecida. Até então, não se tinha conhecimento sobre o sistema sanguíneo, plaquetas e outras células. Esse conhecimento veio apenas com a medicina moderna.

Apesar do consenso de que o Hipócrates foi o Pai da Medicina, se sabe que muito antes, em 2500 a.C., Imhotep foi um grande arquiteto e médico no Antigo Egito e ele mesmo pode ter feito achados relacionados à PTI e outras doenças do sangue.
Como poucos escritos foram encontrados, não podemos afirmar que a PTI foi inicialmente verificada e estudada apenas na Grécia Antiga. De qualquer maneira, manchas roxas, petéquias e sangramentos nas mucosas sem causa conhecida são mencionados desde a antiguidade.

 

No ano de 1025, Avicena, médico, filósofo, físico, alquímico e intelectual Persa, fez um estudo amplo da medicina naquela época e elaborou um dos mais conhecidos tratados médicos. Nele, descreveu um caso do que hoje os pesquisadores entendem ter se tratado de uma PTI Crônica.
Claramente, os tratamentos naquela época eram completamente diferentes e ainda se pensava se tratar de um tipo de febre contagiosa. Mesmo assim, o paciente analisado não apresentou febre e isso despertou o interesse dos pesquisadores nos séculos seguintes. 

 

Foi só no ano de 1556 que se documentou um caso específico que os cientistas de hoje consideram ter sido um caso de PTI Infantil aguda. E, muito similar ao curso da doença nos dias de hoje, a PTI infantil deste caso se resolveu sozinha, dias depois da manifestação dos sintomas.
Pela ausência de febre, o médico responsável pelo diagnóstico, tratamento e documentação considerou não se tratar de uma infecção e sim de um mal do sangue.

 

A História da PTI continua e agora estamos no século XVII, em 1658. Foi nesse ano que o médico do rei da França, Dr. Riviere documentou atendimentos a pacientes que apresentavam o que hoje conhecemos como a PTI. Ele percebeu que o sangue perdido nos sangramentos nasais dos pacientes apresentavam um aspecto mais líquido e claro e que o sangue presente nas manchas era mais escuro e concentrado. Por essas razões, ele entendeu se tratar de uma doença desconhecida. Esse estudo foi uma das bases dos estudos modernos desenvolvidos nos séculos seguintes.

 

Foi no ano de 1735 que um dos marcos mais importantes da PTI aconteceu: as descobertas do Dr. Werlhof e seus estudos posteriores. Foram a partir dessas descobertas que a PTI foi reconhecida como uma doença do sangue distinta, mesmo antes dos achados sobre plaquetas.
Por muitas décadas, séculos até, a PTI foi conhecida como Doença de Werlhof. E ele entendeu, em seus estudos de casos, que ela tinha relação com o sistema imunológico de alguma maneira, pois ocorria após gatilhos de infecções.

 

O dermatologista inglês Robert Willan publicou, em 1808, seu livro "On Cutaneous Disease". Nele, descreveu muitas formas de doenças da pele. E, para tanto, pesquisou os antigos estudos do Dr. Werlhof. Foi dessa maneira que ele determinou o nome púrpura para as manchas e erupções roxas da pele. Esse significado se mantém até hoje. Ele classificou púrpura como: simples, hemorrágica, urticariforme e contagiosa. A PTI que conhecemos era a que ele considerava púrpura hemorrágica. Nas palavras dele: "a púrpura afeta, principalmente, mulheres e crianças (...), e é caracterizada por um aparecimento de petéquias sem muita desordem da constituição. As petéquias são difundidas principalmente pelos braços, pernas, seios e abdômen. São maiores nas pernas."

 

No ano de 1882, o patologista italiano Bizzozero foi responsável pela atribuição do termo "plaquetas". Antes dele, algumas pesquisas haviam sido feitas, mas nenhuma com o foco direto nelas. Em 1842, 40 anos antes, o médico francês Alfred Donné descreveu três tipos de partículas no sangue, dos quais os eritrócitos e os leucócitos foram identificados. O terceiro componente celular provavelmente eram as plaquetas, mas ele não conseguiu defini-las. Já em 1874, o médico canadense William osler, descreveu em sua pesquisa que as plaquetas eram partículas distintas e constituíam o sangue. Mesmo assim, ele ainda não conseguia nomear o que havia encontrado nas pesquisas.

 

Foi em 1882 que Bizzozero identificou, após pesquisas in vitro, que as plaquetas eram uma linha celular independente com a função especializada de hemostasia e notou que hemostasia e coagulação sanguínea não eram sinônimos. Suas pesquisas ajudaram muito nas descobertas seguintes, mas ele não conseguiu descobrir a origem das plaquetas, apenas a sua existência na corrente sanguínea.

 

Em 1889, o Dr. Hayem, através de estudos, provou a relação de sangramentos com a baixa contagem de plaquetas. Ele também descobriu a presença das Macroplaquetas, mas, na época, não sabia do que se tratava e acreditou ser algum tipo de eritrócito do sangue. Essa descoberta foi abrindo caminho para o que viria nos anos seguintes nos estudos científicos.

 

Dr. Duke, em 1912, fez uma das descobertas que caracterizam a PTI até hoje: a diferença que existia entre o tempo de sangramento e o tempo de coagulação. Em pacientes com PTI, o tempo de sangramento é prolongado quando as plaquetas estão baixas, mas isso não altera o tempo de coagulação. Essa descoberta deixou claro para os médicos e cientistas da época que a PTI possuía características específicas e isso a tornava uma doença única.

 

O ano de 1916 foi muito importante para o histórico da PTI e suas descobertas. Foi nesse ano que o Dr. Schloffer, seguindo a hipótese estudada por seu aluno Paul Kaznelson, realizou a primeira esplenectomia em uma paciente que vivia com a PTI durante toda a vida. Seu aluno suspeitava que as plaquetas eram sequestradas no baço, como hoje já sabemos ser verdade, e então desenvolveu a teoria de que a retirada do baço seria a resposta para a doença ainda pouco conhecida.

A primeira paciente que teve a cirurgia feita apresentou um excelente resultado e entrou em remissão. A partir dessa cirurgia, o estudo da PTI seguiu adiante levando essa descoberta de um dos mecanismos da doença em consideração.

 

Foi em 1938 que, através de um experimento com coelhos, foi possível perceber a presença de anticorpos antiplaquetários no baço dos pacientes com PTI crônica. Dr. Trolland e Dr. Lee retiraram uma substância do baço de pacientes que apresentavam a PTI de forma crônica e o chamaram de Thrombocytopen. Depois, injetaram essa substância na corrente sanguínea de coelhos. essa substância produziu rapidamente uma queda brusca de plaquetas nos coelhos. Mas foi uma queda transitória. Foi essa descoberta que confirmou a presença de um antígeno antiplaquetário no plasma do sangue de pacientes com pti.

 

Uma das descobertas importantes para sobre a PTI aconteceu em 1946, quando dois cientistas entenderam que existia uma relação entre a contagem de plaquetas e a presença ou ausência de megacariócitos. Essa descoberta foi importante porque é uma das características que tornam único o diagnóstico da PTI.

Em outras doenças da medula e do sangue, a contagem de plaquetas e de megacariócitos caía equivalentemente. Já na PTI, apesar da queda de plaquetas, não se via uma queda nos megacariócitos. Na verdade, em alguns casos eles eram aumentados, mas, não necessariamente, produzindo plaquetas. Essa característica faz entender que na PTI há a presença de um antígeno que destrói as plaquetas e não uma má formação delas, como ocorre em outras doenças e síndromes no sangue.

 

Em 1951, um médico e cientista muito corajoso, Dr. Harrington, resolveu injetar em si mesmo o sangue, por transfusão sanguínea, de uma paciente com PTI. Fez isso para provar a hipótese de presença de anticorpo antiplaquetário nos pacientes com PTI. Através desse experimento foi possível provar que a PTI é autoimune. E também que há uma relação entre as plaquetas baixas e os megacariócitos. Essa foi uma das maiores descobertas em relação a PTI e determinou os melhores tratamentos a partir de então.

 

Foi publicado em 1965, no Annals of the New York Academy of Sciences, em Nova York, um estudo realizado pelo Dr. Shulman e seus colegas hematologistas, sobre a relação da imunoglobulina humana dos pacientes com pti e os fatores de trombocitopenia. A pesquisa de Shulman e seus colegas delineou ainda que o fator trombocitopênico no plasma de pacientes com PTI estava associado à imunoglobulina G (IgG), e que o grau de trombocitopenia em indivíduos saudáveis ​​após a infusão de plasma de PTI dependia da dose de plasma infundido.

 

Posteriormente, nos anos 70, vários estudos realizados demonstraram que a IgG associada às plaquetas estava aumentada em 90% dos pacientes de PTI crônica. Isso levou às pesquisas na direção do estudo do plasma dos pacientes.

 

Em 1982, Dr. Van Leewen e seus colegas pesquisadores notaram que soros de plaquetas de pacientes com PTI se ligariam, em cada caso, às plaquetas normais, mas apenas cerca de um quarto se ligaria às plaquetas de pacientes com trombastenia de Glanzmann. Eles especularam que os pacientes com PTI produziram autoanticorpos contra a glicoproteína plaquetária (GP)IIb ou (GP)IIIa porque os pacientes trombastênicos não possuem essas proteínas. Desde aquela época, vários laboratórios forneceram evidências diretas da presença de autoanticorpos contra GPIIb/IIIa e outros antígenos antiplaquetários na PTI.

 

Nos anos de 1986 e 1987, vários estudos foram conduzidos para entender as causas das plaquetas reduzidas além da destruição periférica. Entre esses estudos, vale destacar o estudo dos doutores Dr. Heyns, Dr. Badenhorst, Dr. Lotter, Dr. Pieters, Dr. Wessels e Dr. Kotze. Nesse estudo, eles descobriram, através de uma pesquisa mais complexa da distribuição de plaquetas, que havia uma considerável diversidade na renovação de plaquetas entre os pacientes, com uma proporção substancial, tendo produção de plaquetas nos limites normais, embora a vida celular média das plaquetas fosse significativamente reduzida em comparação com a de indivíduos saudáveis.

 

Se a destruição de plaquetas fosse o único mecanismo para causar trombocitopenia, então seria esperado que a produção de plaquetas aumentasse para compensar a baixa contagem. Portanto, foi proposto mais uma vez que a trombocitopenia pode resultar não apenas da destruição das plaquetas, mas também de danos aos megacariócitos mediados por anticorpos. Evidências para apoiar esta hipótese se acumularam ao longo do tempo.

 

Foi no início dos anos 90 e, especificamente, em estudos de 1995 e 1996, que se descobriu anormalidades de células do sistema imunológico do tipo T na PTI. Dado que as células T do sangue periférico de pacientes com PTI crônica podem secretar interleucina (IL)-2 na estimulação com plaquetas, os cientistas direcionaram as células B autorreativas para diferenciar e secretar autoanticorpos IgG. Contribuições de outros grupos expandiram significativamente a compreensão do envolvimento dos vários subgrupos de linfócitos na PTI. A partir dessa descoberta foi possível entender os efeitos do rituximabe na PTI pois ele age diretamente nos linfócitos tipo B.

 

Em 2003, Dr. Olsson e seus colegas, fizeram a intrigante observação de que, em pacientes com PTI desprovidos de autoanticorpos plaquetários, a trombocitopenia pode ser mediada por linfócitos tipo T (Tc). Pacientes com doença ativa tinham Tc no sangue periférico que poderia se ligar às plaquetas e causar destruição significativa delas, enquanto aqueles pacientes em remissão tinham pouca reatividade antiplaquetária do tipo Tc.

 

Em 2009, no Hematology/Oncology Clinics of North America, o Dr. David J. Kuter e a Dra. Terry B. Gernsheimer publicaram o artigo de pesquisa: Trombopoietina e produção de plaquetas na trombocitopenia imune crônica.

A trombopoietina (TPO) atua através do receptor de TPO (também conhecido como c-mpl) para promover a proliferação, diferenciação e maturação de megacariócitos e precursores de megacariócitos. Os níveis de TPO na PTI são baixos em comparação com aqueles com trombocitopenia de anemia aplástica, sugerindo trombopoiese inadequada na maioria dos pacientes com PTI.

 

Em linguagem mais simples, isso significa que a trombopoietina (sigla TPO), um hormônio produzido no fígado e nos rins para regular a produção das plaquetas na medula, apresenta-se em níveis mais baixos em pacientes com PTI. Esta observação levou a uma das várias novas abordagens terapêuticas para a trombocitopenia na PTI, visando, neste caso, induzir o aumento da produção de plaquetas através da estimulação do fator de crescimento da megacariopoiese. Dado o novo entendimento descoberto de que a PTI é um distúrbio de destruição aumentada de plaquetas e também produção inadequadamente baixa de plaquetas, novas opções de tratamentos surgiram.

 

Além do uso de imunoglobulina, dos imunossupressores ou a realização de esplenectomia para reduzir a taxa de destruição plaquetária, os miméticos de TPO (“produtores de plaquetas”) passaram a ser empregados para aumentar a produção de plaquetas e, assim, melhorar a trombocitopenia. Como agonistas dos receptores da TPO, responsáveis pelo aumento da produção de plaquetas, foram desenvolvidos os medicamentos>

 

• Eltrombopague Olamina, vendido no Brasil como Revolade pela Novartis.
• Romiplostim, vendido no Brasil como Nplate pela Amgen.

 

Durante todo o século XX, a discussão principal sobre a PTI era se ela ocorria por destruição das plaquetas ou por produção ineficaz das plaquetas na medula. Ficou provado, depois de mais de 100 anos de estudos, que na PTI ambos os mecanismos ocorrem. Na maioria dos pacientes com PTI há uma resposta inadequada da medula óssea à destruição periférica das plaquetas. Em pacientes com PTI crônica, o megacariócito também parece ser um alvo de anticorpos e provavelmente de lesão de linfócitos T, resultando em uma produção de plaquetas ineficaz.

 

Foi a partir dos últimos 12 anos que se entrou em consenso sobre as fases da PTI: aguda, persistente e crônica.

Essa definição foi feita por um conjunto internacional de médicos e cientistas a nível mundial e hoje é assim que entedemos que a PTI evolui. Sendo essas definições:

 

• aguda - diagnóstico até em 3 meses
• persistente - de 3 meses à 12 meses
• crônica - acima de 1 ano de diagnóstico

 

Sobre a evolução de tratamentos, tivemos:

 

• século xix> "exercício moderado ao ar livre, uma dieta generosa e uso gratuito de vinho"
• de 1916 a 1950> esplenectomia
• 1951 adiante> corticoides
• 1981 adiante> imunoglobulina humana e imunossupressores
• 2000 adiante> rituximabe
• 2009 adiante> eltrombopague e romiplostim
• 2018 ADIANTE> Avatrombopag (ainda não disponível no Brasil)

 

Existem pesquisas em andamento para novos tratamentos para PTI, sendo:

 

• LUNA3 - SANOFI
• myOpportunITy
• PF-06835375 - PFIZER
• Efgartigimod - ARGENX
• Fostamatinib - RIGEL
• Rozanolixizumab - UCB PHARMA
• Zanubrutinib - Xiao Hui Zhang

 

Ainda não temos uma cura para a PTI mas os estudos estão avançando rapidamente e, esperamos que um dia, estaremos todos celebrando a descoberta da cura total da PTI.

 

Os esforços dos cientistas e hematologistas por todo o mundo deve ser celebrado pois a evolução em 100 anos foi imensa!